中国海洋大学刘延凯课题组Org. Lett.：Brønsted酸催化原位生成非环状叔烯酰胺及其在构建多种含氮杂环化合物中的应用

(资料图)

导语：

导语

由于氮原子上连着吸电子基团（EWG），烯酰胺被广泛认为是具有富电子烯烃的烯胺替代物。值得注意的是，通过改变氮原子上附着的吸电子基团（EWG），可以很容易地调节烯酰胺的反应活性（图2a）。由于其结构特征，烯酰胺具有双反应活性：1）氮原子的β位是亲核中心；2）α位形成N-酰亚胺离子成为潜在的亲电位点。在针对此反应活性的研究中（图2b），非环状仲烯酰胺的环化反应引起广泛关注，其可以与缺电子的二烯或偶极子通过[4+2]或[3+2]环化反应生成环状化合物。由于烯烃部分是饱和的，整个过程可以被认为是烯酰胺的双官能团化。图2. 烯酰胺的化学性质及我们的设计思路（来源：Org. Lett.）相比于已发展的非环状仲烯酰胺类化合物，非环状叔烯酰胺类化合物的合成应用研究较少。然而，通过合理设计非环状叔烯酰胺结构，经过分子内环化合成含氮杂环化合物，被认为具有独特的优势（图2c）。这种方法最吸引人的优点是烯烃部分保持完整，可以用于进一步的合成转化。必须指出的是，王梅祥院士团队在这方面做出了重大贡献，他们从预生成的非环状叔烯酰胺出发，通过分子内环化反应构建了一系列的杂环化合物。但原位生成非环状叔烯酰胺的报道相对较少，因此本研究具有高度的步骤经济性和原子经济性。作为该课题组应用半缩醛胺构建环状叔烯酰胺工作的继续开展，酸性条件下，仲胺1和醛2可以生成半缩醛胺和脱水原位得到非环状叔烯酰胺3。随后再发生分子内Michael加成反应得到环状叔烯酰胺4（图2d）。应该指出的是，这种级联反应为合成多样化的杂环化合物，提供了广阔的途径。最初，作者选择磺烯酰胺1a和醛2a作为模型反应（图3），对反应条件进行了优化，在最优条件下以优异的产率得到了六元环状叔磺烯酰胺4a。此外，在1mmol的规模下，同样以84%的产率得到了目标产物。而在相同的条件下并没有得到环状叔烯酰胺4"a，并且氨基甲酸酯与2a反应得到的是非对映异构体的混合物4""a。除了苄基，其他取代基如苯基（4b）和甲基（4c），也可以得到目标产物。当1a与异丁醛的反应时，通过半缩醛胺形成和分子内oxa-Michael加成反应，得到了环状缩醛胺(±)-5。有趣的是，当反应液中没有醛时，磺酰胺1a可以进行二聚化反应，获得了功能化的哌啶衍生物(±)-6。最后，在相同的条件下，1a和7经过更复杂的半缩醛胺化、脱水和两次Michael加成反应，得到了氢化异喹啉类化合物(±)-8。图3.磺胺类化合物1a和不同醛类化合物的反应（来源：Org. Lett.）实际上，当富电子芳醛2与1a反应时，通过分子内的Friedel-Crafts环化反应，生成了具有潜在生物应用价值的氢化喹啉类化合物(±)-9a-9d和氢化茚衍生物(±)-10a-10d。当缺电子芳醛2与1a反应时，仅进行单环化得到了产物4d和4e（图3），并没有观察到双环化产物的生成。此外，磺酰胺11和2a的反应不能用于制备五元环状叔烯酰胺12，但当作者加入1.0当量的TsNH₂后，却能以62%的产率生成环状N,N-缩醛胺(±)-13，同时以22%的产率生成环状N,O-缩醛胺(±)-14（图4）。由于磺酰胺11不参与(±)-14的生成，因此三分子的2a与TsNH₂反应可使磺烯酰胺(±)-14的产率提高至60%。图4.环状N,N-缩醛胺(±)-13和N,O-缩醛胺(±)-14的合成（来源：Org. Lett.）为进一步拓展烯酰胺的双反应活性，作者通过简单处理得到环状叔磺烯酰胺4，NaBH₄还原生成两个可分离的非对映异构体(±)-15/(±)-16。当(±)-15/(±)-16进行酸催化关环时，观察到强烈的匹配-不匹配效应。化合物(±)-15转化为具有4个立体中心的桥环N,O-缩醛胺(±)-17，而未反应的(±)-16得到回收。如图5所示，一系列芳环、杂环、脂肪族取代的仲胺和醛反应，均能以较高的产率转化为相应的桥环缩醛胺产物，同时另一种构型的醇得到回收。有趣的是，当邻位富电子芳基取代或杂芳基取代时，以中等产率生成非共轭双烯18a和18b。此外，作者又进行了不对称合成，将4a与(S)-CBS和BH₃反应实现了不对称还原，用TsOH处理15a/16a的混合物后，以两步23%的产率得到(+)-17a，其ee值为91%，而(+)-16a的回收产率为31%，ee值为99%。图5.环状磺烯酰胺(±)-16和桥环N,O-缩醛胺(±)-17的合成（来源：Org. Lett.）接下来，在间氯过氧苯甲酸（m-CPBA）存在下，通过环氧化引发的级联反应，生成了具有四个连续立体中心的笼状产物(±)-19a−19g（图6）。多功能性的R¹和R²取代基在这种复杂的级联过程中同样耐受。图6. 合成转化（来源：Org. Lett.）随后，作者又进行了几个有用的合成转化，化合物4a经过氧化裂解生成1,4-二酮20。随后在酸催化下发生Paal-Knorr反应分别生成取代呋喃21和吡咯22。DDQ介导的15c苄位氧化，生成多环醚23和苄酮24。化合物(±)-15d经m-CPBA处理后，非对映控制的发生环氧化-开环反应，得到了含N,O-缩醛胺骨架的桥环醇(±)-25（图6）。该论文的通讯作者为中国海洋大学医药学院刘延凯教授，第一作者为中国海洋大学医药学院博士研究生马远任和博士后吕雪姣（共一）。本研究工作同时得到了国家自然科学基金和山东省自然科学基金的支持。

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